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Inhibiteurs de l'aromatase: les effets ostéo-articulaires

L’OSTEOPOROSE est le seul effet tout à fait reconnu et réellement pris en charge, sans doute parce que les laboratoires pharmaceutiques ont sorti beaucoup de nouveaux médicaments depuis l’arrivée des inhibitueurs de l’aromatase et qu’ils financent de nombreuses études.

Les EFFETS ARTICULAIRES sont beaucoup moins bien reconnus. Ils sont mêmes minimisés :

- Les cancérologues reconnaissent l’existence des douleurs.

- Les rhumatologues parlent de douleurs et de révélation d’une arthrose pré-existante.

L’explication est que les IA créent une INFLAMMATION au niveau de l’articulation. Elle touche toutes les structures des articulations : tendons, aponévroses, synoviale (membrane qui tapisse l’articulation), cartilage et os, elle crée donc des tendinites, ténosynovites, aponévrosites, arthrites, œdème sous-chondral (qui concerne le cartilage).

1)    La théorie qui consiste à dire que les IA révèlent une ARTHROSE pré-existante est vraie dans certains cas.

Classiquement l’arthrose est à la fois mécanique et inflammatoire. Lorsqu’elle est isolée, l’usure articulaire n’est pas douloureuse. Lorsqu’elle est évoluée, elle peut s’accompagner de douleurs mécaniques, qui surviennent à la fatigue et cèdent au repos. Elle s’accompagne d’un « dévérouillage » de courte durée. L’arthrose peut se compliquer d’inflammation, celle-ci arrive à un stade plus ou moins avancé, c’est ce qui explique la dissociation radio-clinique : certaines personnes présentent une arthrose évoluée et peu de douleur, d’autres peuvent présenter des douleurs importantes et une arthrose débutante. Lors des poussées inflammatoires, les douleurs changent, elles deviennent beaucoup plus vives, elles sont d’ailleurs traitées par anti-inflammatoires. Pour cette raison, on a considéré que l’arthrose était un rhumatisme inflammatoire de bas grade.

Avant la prise d’IA, certaines femmes peuvent avoir de l’arthrose sans le savoir, la prise d’IA, en créant l’inflammation, révèle l’arthrose. Cette constatation  n’est pas étonnante, parce que les IA sont prescrits après la ménopause. A cet âge, tout le monde a de l’arthrose,  plus ou moins importante, en particulier au niveau du rachis. Les inhibiteurs de l’aromatase provoquent une poussée inflammatoire importante. Chez ces personnes, les radiographies faites au moment des douleurs mettent  en évidence des lésions d’arthrose.

C’est l’effet le plus facile à mettre en évidence. Cependant les rhumatologues minimisent la responsabilité des IA en disant que les douleurs sont dues à l’arthrose, et qu’à cet âge c’est banal. C’est faux, d’une part les douleurs sont dues à l’inflammation elle-même due aux IA et non à l’arthrose simple, d’autre part l’inflammation aggrave l’arthrose, cet effet n’est pas reconnu.

 ----)  QU’EST-CE QUE CA PEUT FAIRE D’AVOIR DE L’ARTHROSE, SI ON N’A PAS DE DOULEURS

2)    Cette inflammation peut se manifester également sur des articulations qui ne sont pas le siège d’arthrose avant la prise d’IA

Dans ce cas, les rhumatologues reconnaissent les douleurs, mais n’évoquent ni les causes, ni les conséquences ? Est-ce normal ?

En rhumatologie, depuis toujours on a distingué, les rhumatismes inflammatoires et l’arthrose parce que les causes, la symptomatologie (ensemble de signes), l’évolution, les prises en charges sont différentes. On les a même opposés.

La cause des rhumatismes inflammatoires est auto-immune (qui concerne l’immunité), les douleurs sont inflammatoires: elles sont très vives, elles surviennent au repos et même la nuit, elles s’accompagnent de gonflement des articulations, elles  nécessitent  un « dévérouillage » matinal de longue durée, l’évolution sans traitement se fait vers la destruction de l’articulation, les traitements sont à base  d’anti-inflammatoires et de médicaments qui agissent sur l’immunité. Il existe une classification des rhumatismes inflammatoires qui se fait  en fonction des signes spécifiques de chaque maladie, mais certains rhumatismes inflammatoires n’ont pas de signes spécifiques précoces. Pendant longtemps, la spondylarthrite ankylosante (rhumatisme inflammatoire) été diagnostiquée avec 7 à 8 ans de retard parce qu’on attendait les signes radiologiques qui apparaissent tardivement pour faire le diagnostic. Pendant toutes ces années, ces malades étaient traités pour des lombalgies banales, malgré les signes inflammatoires indiscutables.  Le rhumatisme psoriasique (rhumatisme inflammatoire qui peut accompagner le psoriasis) a été nié pendant longtemps pour les mêmes raisons.

Donc, ce qui caractérise un rhumatisme ce n’est pas seulement la clinique qui apparait au début la maladie mais la forme que prend  la destruction articulaire tardive. Lorsqu’on ne peut pas la rattacher à un rhumatisme inflammatoire connu,  on parle d’arthrose, tout ce qui précède est oublié. Pourtant depuis quelques années, certains ont remis en cause cette opposition pour plusieurs raisons :  

-    il existe de nombreux points communs entre arthrose et rhumatismes inflammatoires

-    la réalité est bien plus complexe que cette opposition simplifiée, différents facteurs sont souvent intriqués, cependant de très nombreux rhumatologues  restent très attachés à cette théorie

-    le diagnostic de rhumatisme inflammatoire doit être posé précocement, on ne doit pas attendre la destruction articulaire pour faire le diagnostic parce que le but du traitement est d’éviter cette destruction.

Par exemple :

--) A la ménopause, certaines femmes peuvent présenter des douleurs articulaires sans arthrose, elles sont modérées, on a appelé ces manifestations rhumatisme ménopausique. On sait  que l’arthrose augmente chez la femme après la ménopause parce que les  estrogènes jouent un rôle prépondérant.

--) Il existe une forme d’arthrose des mains qui se caractérise par une inflammation importante, sans syndrome inflammatoire biologique (qui se voit à la prise de sang), on dit qu’elle est micro-inflammatoire. La destruction articulaire est la conséquence de l’inflammation, la cause n’est pas mécanique mais plutôt génétique. Elle n’a pas de particularités ni de marqueur spécifique, c’est donc de l’arthrose, qu’on dit érosive ou destructrice. Elle ressemble plus à un rhumatisme inflammatoire qu’à de l’arthrose. Elle est aussi invalidante. Les traitements sont les mêmes que ceux des rhumatismes inflammatoires.

--) De la même façon, la symptomatologie de la carence profonde en estrogènes liées aux IA est celle d’un RHUMATISME INFLAMMATOIRE CHRONIQUE, la clinique l’évoque tout-à-fait, il peut évoluer pour son propre compte à l’arrêt du traitement. Les signes radiologiques de destruction articulaire apparaissent tardivement comme dans la spondylarthrite ankylosante, ils ne sont pas spécifiques, ce rhumatisme n’est pas classable, c’est donc de l’arthrose. Dans ce cas, toute la symptomatologie inflammatoire ne compte plus, malgré un syndrome inflammatoire biologique variable. Comment peut-on parler de révélation d’arthrose sous inhibiteur de l’aromatase à quelqu’un qui n’avait pas d’arthrose avant la prise du médicament ?

Une conception récente de l’arthrose la qualifie de vraie maladie et non de simple usure mécanique liée à l’âge comme on l’a cru longtemps, 1/3 des malades présentant de l’arthrose ont moins de 40 ans. C’est une maladie multifactorielle. Les différents facteurs sont :

-    le facteur génétique : il y a des familles d’arthrosiques. L’arthrose des articulations distales des mains est essentiellement génétique,

-    le facteur mécanique lorsqu’il existe une anomalie architecturale, un antécédent  traumatique mal réparé, ou un surmenage de l’articulation, il y a usure du cartilage.

-    le facteur hormonal : la carence en estrogènes est un facteur important de l’arthrose. Les hommes ont plus d’arthrose que les femmes avant 50 ans, puis la tendance s’inverse. A 50 ans, la prédominance de l’arthrose de la main est d’environ 10 femmes pour 1 homme puis ces chiffres s’équilibrent avec l’âge. 

-    le facteur métabolique lié au poids : le tissu adipeux élabore des substances inflammatoires

-    le facteur inflammatoire, secondaire à une ou plusieurs causes précédentes, est responsable de la destruction articulaire.

Ces facteurs sont toujours intriqués. Certains prédominent ce qui fait dire à certains qu’il n’existe pas une arthrose mais des arthroses. Dans l’arthrose due aux IA le facteur hormonal est la cause prédominante, l’inflammation est secondaire à la carence en estrogènes, elle est très importante, de nombreux médiateurs sont impliqués générant un cercle vicieux inflammatoire, le facteur mécanique peut exister même s’il est minime même qu’on ne retrouve aucune anomalie précise avant la prise d’IA, en rendant les articulations particulièrement vulnérables. Les estrogènes sont également imunomodulateurs.

Dans  les rhumatismes inflammatoires, les localisations des atteintes articulaires sont variées, c’est aussi ce qui fait leur spécificité (pour la polyarthrite rhumatoïde, les articulations touchées sont d’abord les mains et les pieds, pour les spondylarthropathies, se sont les articulations sacro-iliaques, le rachis et les doigts). Sous inhibiteurs de l’aromatase,  40 à 50%  des atteintes sont axiales (la colonne vertébrale), les autres sont périphériques,  les petites articulations sont touchées en premier (les mains, les pieds), puis les grosses : genou, hanche, épaule. Il semble aussi que certaines articulations soient plus vulnérables, ce sont les articulations siège de problèmes antérieurs même sans séquelles : antécédent de fracture, d’entorse, de discopathie. Chez les femmes ménopausées ces antécédents sont banals. Dans l’étude « Désir » sur la spondylarthrite ankylosante, 57 % des hommes de 34 ans avaient des anomalies dégénératives au niveau du rachis. Quel pourcentage chez les femmes de plus de 50 ans ? Dans ce cas les IA ne sont-ils que l’accélérateur du phénomène qui serait apparu plus tard (après 10, 15 ou 20 ans) ?

La pathologie liée à la carence profonde en estrogènes, non physiologique est nouvelle, elle n’existait pas avant l’arrivée des IA en adjuvant, c’est sans doute pour cette raison qu’elle est niée. La clinique est  bien celle d’un RHUMATISME INFLAMMATOIRE CHRONIQUE et si le mécanisme n’est pas auto-immun (malgré l’effet immunomodulateur connu des estrogènes), il est bien IATROGENE. On peut l’appeler arthrose,  mais elle est secondaire à l’inflammation,  le mécanisme est inversé par rapport à « l’arthrose mécanique  banale » où l’inflammation est secondaire, nier le lien est de la tromperie.

Aujourd’hui aucun des nombreux rhumatologues consultés ne veut appeler  rhumatisme inflammatoire la pathologie liée aux IA, aucun ne veut reconnaître l’apparition d’arthrose qui en découle à moyen terme, mais aucun ne veut, non plus, reprendre la chronologie de la symptomatologie qui permettrait de faire le rapprochement. Ne pas reconnaître l’existence du rhumatisme inflammatoire chronique iatrogène et appeler arthrose les conséquences de la prise d’IA,  permet surtout de la banaliser et de ne pas en reconnaître la gravité. Comme on reconnaît que l’arthrose des mains n’est pas une arthrose banale, il faut reconnaître la spécificité de l’arthrose due aux IA. Pour éviter la banalisation qui existe aujourd’hui, il faut lui donner une dénomination spécifique.

Lors de la sortie des IA, des médecins suspectaient ces effets, parce qu’ils sont liés au mode d’action du médicament, ils incitaient à la prudence, disant que les effets à moyen et long terme n’étaient pas connus. La physiopathologie de l’arthrose n’est pas entièrement connue, celle des IA non plus. Est-ce une raison pour  en   nier l’existence ? Il y a un lien incontesté entre  carence en estrogène et  inflammation, entre inflammation et arthrose, entre ménopause et arthrose, de nombreux articles l’attestent. Dans ces conditions comment peut-on  nier le lien entre inhibitueur de l’aromatase, inflammation et arthrose ?

On sait aujourd’hui que les effets des 3 inhibiteurs de l’aromatase disponibles sont équivalents (effet de classe).  Les laboratoires signalent tous le risque d’ostéoporose, de douleurs articulaires. Seul le laboratoire Pfizer (aromasine® ou exemestane) annonce le risque d’arthrose dans les effets indésirables sur la fiche destinée aux patientes.

QUE DIT LA LITTERATURE SCIENTIFIQUE ?

En 2004, une équipe de cancérologues de l’Hôpital Tenon annonce : « Curieusement les effets indésirables ostéo-articulaires (arthralgies et/ou risque accru d’ostéoporose) n’avaient pas été mis en évidence par rapport à l’efficacité supérieure ».

Le pourcentage de patientes qui se plaignent de douleurs articulaires n’a fait qu’augmenter au fil des années. En 2009 des rhumatologues, à la suite d’enquête, estiment que le traitement est responsable de douleurs articulaires chez 89% des patientes selon l’avis des médecins, mais 99% selon l’avis des patientes.

Le professeur Michel Laroche, rhumatologue à Toulouse a décrit la symptomatologie.  A partir de 2006, il a réuni 70 patientes, il a analysé leur pathologie sur 6 mois et publié les résultats de son étude,  la symptomatologie était évidente. Il décrit des tendinites, ténosynovites,   aponévrosites (qu’il rattache à un syndrome paranéoplasique, mais on peut voir des aponévrosites en dehors d’un syndrome paranéoplasique), arthrites. Il constate un syndrome inflammatoire biologique inconstant, variable en intensité, plutôt faible. Il évoque un mécanisme auto-immun, et le déclenchement de rhumatismes inflammatoires connus. Cette étude ne rend compte que des effets à court terme.

Secondairement, le mécanisme auto-immun et le déclenchement de rhumatismes inflammatoires classables a été contesté,  on reconnaît seulement l’effet immuno-modulateur  des estrogènes.

En 2009, une équipe de cancérologues de Toulouse, une autre de Bordeaux signalent que les douleurs peuvent persister après arrêt du traitement. On parle de séquelles.

Le Docteur Briot (Hôpital Cochin) publiait que le tableau clinique ressemblait à celui d’une poylarthrite rhumatoïde (rhumatisme inflammatoire le plus connu) débutante ou d’une  fibromyalgie.

En 2009, une équipe de rhumatologues de Lille annonce les mêmes résultats que le Professeur Laroche. Le tableau clinique est celui d’un rhumatisme inflammatoire, confirmé par un syndrome inflammatoire biologique pour 14% des patientes. On constate l’existence de synovites, de ténosynovites surtout au niveau des mains, mais aussi aux pieds. En conclusion, l’étude confirme l’absence de profil spécifique d’un rhumatisme inflammatoire  connu, mais confirme aussi le lien entre hypo-estrogénie et inflammation articulaire locale.

En 2010, au congrès de la Société Française de Rhumatologie, on évoque l’aspect inflammatoire de l’arthrose. Pour le Pr Francis Berenbaum, l’arthrose se définit maintenant comme une maladie de toute l’articulation, c’est une maladie inflammatoire. Le Pr Rannou considère que l’arthrose des doigts est une maladie systémique et micro-inflammatoire liée au sexe et au statut hormonal.

Aucune étude n’a porté sur  l’évolution à moyen et long terme des IA. 

Quand va-t-on reconnaître l’effet des IA sur le cartilage et l’os sous-chondral à l’origine de l’arthrose ?

Quant va-t-on se préoccuper des conséquences à moyen et long terme de cette inflammation articulaire due aux IA ?

Quand va t’on reconnaître le syndrome inflammatoire et ses conséquences sur la santé  en général, même s’il n’est pas constant ?

Aucun médecin ne s’intéresse t’il à ces sujets ?

En résumé la conséquence le l’inflammation articulaire locale est l’aggravation de l’arthrose sur les articulations qui étaient déjà le siège d’arthrose avant la prise d’IA , mais aussi  l’apparition d’arthrose sur les articulations saines avant la prise d’IA. Les lésions osseuses apparaissent tardivement sans doute à cause du turn-over lent au niveau du cartilage et de l’os.

La conséquence de l’inflammation systémique, parfois confirrnée biologiquement, est importante au niveau cardio-vasculaire et neuro-cognitif : il s’agit d’une augmentation  des risques. Ces théories sont  retenues aujourd’hui quelque soit l’origine de l’inflammation, on ne voit pas pourquoi l’inflammation due aux IA échapperait à cette règle. Par exemple, le lien est fait entre arthrose et maladie cardo-vasculaire ce qui fait dire  que l’arthrose est une maladie grave. Le lien est fait également entre parodontite et maladie cardio-vasculaire, pourtant dans ces 2 cas il n’y a pas de signe biologique d’inflammation.

LES REFERENCES de tous les articles cités, sont consultables dans la rubrique BIBLIOGRAPHIE, elle est destinée essentiellement aux médecins (leur lecture est difficile pour le grand public)

LE TRAITEMENT :

L’inflammation disparait spontanément en fonction de l’imprégnation estrogénique qui revient à l’arrêt du traitement. Chez les femmes ménopausées, elle est faible ce qui explique que ces effets peuvent persister. Bien sur, l’arthrose (destruction articulaire) est définitive, elle évolue pour son propre compte.

Le traitement recommandé est les anti-inflammatoires non stéroïdiens, mais ils ne sont efficaces qu’une fois sur 2 et incomplètement.  Ils ne sont pas sans danger.

Les corticoïdes sont plus efficaces mais ne peuvent pas être utilisés au long cours à cause des effets secondaires.

De nombreux cancérologues ont préconisé le changement d’inhibiteur inflammatoire mais ils ont un effet de classe donc leurs effets sont équivalents.

L’activité physique douce, adaptée peut améliorer la symptomatologie.

Il existe des consultations anti-douleurs dans la plupart des hôpitaux qui proposent des solutions.

Les infiltrations peuvent donner de bons résultats, mais ils sont transitoires.

Toutes les médecines douces peuvent améliorer le confort, de même que  les massages, et  les autres méthodes physiques. Ces méthodes sont actuellement utilisées dans les centres anti-cancéreux, avec un succès certain. Même si une partie de leur effet est  placebo, il ne faut pas le négliger, il est très important. Une rubrique lui est consacrée.

Lorsque les douleurs sont trop importantes, on admet aujourd’hui que changer de traitement est la meilleure solution à envisager, elle est aujourd’hui pratiquée par la plupart des cancérologues, elle consiste à prendre du tamoxifène. Elle doit être discutée individuellement en fonction du risque de récidive, des contre-indications et du bénéfice qu’on peut attendre de ce traitement par rapport aux IA. Ce changement de traitement peut être très intéressant d’autant plus que le tamoxifène a des effets positifs ostéo-articulaires.

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